همانطور که در صفحه «درمان سرطان پروستات» گفتم، رشد سرطان پروستات به وسیله هورمون‌های جنسی مردانه به نام آندروژن کنترل می‌شود. بنابراین کاهش سطح این هورمون‌ها می‌تواند به کاهش رشد سرطان پروستات کمک کند. رایج ترین آندروژن، تِستوستِرون است. درمان هورمونی سرطان پروستات، آندروژن‌ها را هدف می‌گیرد.

نکات ابتدایی درمان هورمونی

همانطور که گفتیم، چند دسته کلی دارویی برای مهار آندروژن داریم. اگر به خاطر داشته باشید گفتیم دسته اول که سرکوب مرکزی انجام می‌دهد، خود شامل دو زیر دسته است. در اینجا، در ابتدا این دو زیردسته و تفاوت آن‌ها را شرح می‌دهیم:

آگونیست GnRH

آگونیست به معنای «همسو» است. GnRH از هیپوتالاموس ترشح شده و تولید هورمون‌های LH و FSH را تحریک می‌کند. هورمون LH در آقایان، باعث می‌شود بیضه‌ها تسوسترون تولید کنند. آگونیست GnRH، هورمونی همسو با GnRH است، پس بنابراین باید موجب تحریک تولید تستوسترون شود. اما نوسان سطح خونی آن همانند GnRH طبیعی نیست. بنابراین در عمل، پس از مدت کوتاهی، نه تنها باعث تولید تستوسترون نمی‌شود، بلکه آن را سرکوب می‌کند! همانطور که گفتیم داروهای این دسته شامل تریپتورلین، گوسرلین، و لوپرورلین است.

آنتاگونیست GnRH

آنتاگونیست به معنای «مخالف» است. بنابراین آنتاگونیست GnRH اثر مخالف GnRH ایفا می‌کند و از همان ابتدا مووجب سرکوب تستوسترون می‌شود. همانطور که گفتیم داروهایی که به «رلیکس» ختم می‌شوند عضو این دسته هستند. دگارلیکس معروف‌ترین داروی این دسته است که البته در ایران موجود نیست. دو داروی دیگر این گروه (سترورلیکس، گانیرلیکس) در ایران وجود دارند.

نتیجه مهم: آگونیست GnRH در ابتدا سطح تستوسترون و در نتیجه PSA را بالا می‌برد. بنابراین موجب رشد موقت تومور می‌شود. به افزایش موقت علائم ناشی از این حالت، flare می‌گوییم. بنابراین در شرایط که تومور پروستات روی عنصری حیاتی فشار وارد می‌کند (مانند نخاع) نباید از این داروها استفاده کرد. در این شرایط آنتاگونیست‌های GnRH ارجح هستند. از طرف دیگر، در سایر شرایط هم معمولا در ابتدای تجویز این داروها، داروهای هورمونی دیگری نیز با آن‌ها می‌دهند. این کار اثر افزایش اولیه PSA را خنثی می‌کند.

نام‌‌گذاری:

• LHRH نام دیگر GnRH است. که به معنای هورمون آزادکننده LH است. (LH همان هورمون محرک تولید تستوسترون است که در بالا گفتیم)
• در ادامه متن، از داروهای آگونیست و آنتاگونیست LHRH، با اسم داروهای «سرکوب کننده تستوسترون» نام برده شده است.
• در ادامه متن، داروهای «مهارکننده تولید آندروژن» و «مهارکننده گیرنده آندروژن» مجموعا داروهای مهارکننده محور آندروژن خوانده می‌شوند.

کاربرد درمان‌های هورمونی سرطان پروستات

داروهای سرکوب کننده تستوسترون و یا مهارکننده محور آندروژن در بسیاری از شرایط برای درمان سرطان پروستات استفاده می‌شوند. از جمله:

• سرطان پروستات موضعی (پخش نشده)
• سرطان پروستات موضعی پیشرفته
• سرطان پروستات متاستاتیک (پخش شده)
• افزایش سطح PSA بعد از جراحی و یا پرتودرمانی برای سرطان پروستات موضعی

در سرطان پروستات موضعی (غیر متاستاتیک) اولیه، در دو حالت از درمان هورمونی استفاده می‌شود:

• درمان رادیوتراپی تنها: در سرطان پروستات موضعی با خطر متوسط یا بالا. در خطر متوسط، مدت درمان هورمونی ۴ تا ۶ ماه است. در خطر بالا، این زمان ۲۴ تا ۳۶ ماه می‌باشد.
• درمان جراحی: اگر در غدد لنفاوی خارج‌شده سلول‌های سرطانی دیده شود.

البته در زمان عود هم در شرایطی نیاز به استفاده از درمان هورمونی است.

انواع درمان هورمونی سرطان پروستات

ارکیدکتومی دوطرفه

ارکیدکتومی دو طرفه، جراحی خارج کردن هر دو بیضه است. این جراحی اولین درمان استفاده-شده برای سرطان پروستات متاستاتیک در بیش از ۷۰ سال قبل بود. این درمان، جراحی است، اما به عنوان درمان سرکوب کننده تستوسترون در نظر گرفته می‌شود.؛ چرا که منشا اصلی تولید تستوسترون (بیضه‌ها) را خارج می‌کند. آثار این جراحی دائمی بوده و قابل بازگشت نیست. در کار بالینی، ارکیدکتومی دو طرفه به صورت معمول انجام نمی‌شود.

آگونیست های LHRH

داروهای آگونیست LHRH از دریافت پیام‌های ساخت تستوسترون توسط بیضه‌ها جلوگیری می‌کنند. با مسدود کردن این سیگنال‌ها، آگونیست های LHRH سطح تستوسترون فرد را کاهش می‌دهند، تا حدی که مشابه عمل خارج کردن بیضه ها است. برخلاف عقیم کردن با جراحی، آثار این داروها اغلب بازگشت پذیر است، با توقف استفاده از داروها، تولید تستوسترون آغاز می‌شود. البته بازیابی سطح تستوسترون می‌تواند از ۶ تا ۲۴ ماه زمان ببرد و برای تعداد کمی از بیماران، تولید تستوسترون بر نمی‌گردد.

آگونیست‌های LHRH را می‌توان تزریق کرد یا به صورت کاشت های کوچک در زیر پوست قرار داد. بسته به داروی استفاده شده، ممکن است آن‌ها ماهی یک بار یا هر سه ماه یک بار تجویز شوند. هنگامی که آگونیست های LHRH برای اولین بار تجویز می‌شود، سطح تستوسترون قبل از کاهش شدید، کمی افزایش پیدا می‌کند. به این اثر “flare” یا “برانگیختگی” می‌گویند.

برانگیختگی به این علت است که بیضه ها در پاسخ به نحوه کار آگونیست های LHRH در بدن، به طور موقت تستوسترون بیشتری آزاد می‌کنند. این برانگیختگی ممکن است فعالیت سلولهای سرطانی پروستات را افزایش دهد و باعث علائم و عوارض شود.؛ مانند درد استخوان در صورتی که سرطان به استخوان گسترش پیدا کرده باشد.

آنتاگونیست‌های LHRH

این دسته از داروها که آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) نیز نامیده می‌شوند، بیضه ها را از تولید تستوسترون متوقف می‌کند (همانند عملکرد آگونیست‌های LHRH)، اما کاهش سطح تستوسترون به وسیله این داروها سریع‌تر از آگونیست های LHRH بوده و اثر برانگیختگی نیز ندارند. FDA داروی دگارلیکس (Firmagon) را که با تزریق ماهانه داده می‌شود، برای درمان سرطان پیشرفته پروستات تأیید کرده است. این دارو ممکن است باعث عارضه واکنش شدید آلرژیک شود.

آنتاگونیست LHRH خوراکی (relugolix (Orgovyx)) از دو جهت از دیگر آنتاگونیست‌های LHRH متفاوت است. اول آنکه خطر کمتری در ایجاد مشکلات شدید قلبی در بیماران با مشکلات قلبی دارد. دوم آنکه بعد از قطع استفاده از این دارو، تولید تستوسترون بعد از چند هفته آغاز می‌شود و نه چندین ماه، که می‌تواند برای کسانی که تحت هورمون درمانی سرطان پروستات متناوب قرار می‌گیرند، مفید باشد. در ایران دو داروی Cetrorelix و Ganirelix وجود دارند.

مهارکننده گیرنده آندروژن (AR)

بر خلاف آگونیست ها و آنتاگونیست های LHRH که سطح تستوسترون خون را کاهش می‌دهند ، بازدارنده گیرنده آندروژن مانع اتصال تستوسترون با ساختاری به نام «گیرنده آندروژن (AR)» می‌شود که در واقع ساختار شیمیایی در سلول های سرطانی است که اجازه ورود تستوسترون و دیگر هورمون های مردانه را به داخل سلول می‌دهد. در نتیجه، مهار کننده گیرنده آندروژن سبب توقف عملکرد تستوسترون می‌شود. این داروها شامل بیکالوتامید( bicalutamide (Casodex) ) ، فلوتامید (flutamide)( شرکت های مختلفی آن را تولید می‌کنند) و نیلوتامید (nilutamide (Nilandron)) هستند که به صورت قرص می‌باشند.

بازدارنده های گیرنده آندروژن جدید شامل و انزالوتامید (enzalutamide (Xtandi)) می‌باشند. این داروها به نام آنتی آندروژن (ضد آندروژن) نیز شناخته می‌شوند. بازدارنده های گیرنده آندروژن معمولا به مردان مبتلا به سرطان پروستات “حساس به هورمون” داده می‌شود، که یعنی سرطان پروستات هم چنان به درمانی که سبب کاهش سطح تستوسترون می‌شود، پاسخ می‌دهد. بازدارنده های گیرنده آندروژن معمولاً به تنهایی برای درمان سرطان پروستات استفاده نمی‌شوند.

انزالوتامید

انزالوتامید یک بازدارنده گیرنده آندروژن غیراستروئیدی است که برای درمان سرطان پروستات مقاوم به عقیمی غیر متاستاتیک و متاستاتیک و هم چنین سرطان پروستات حساس به هورمون متاستاتیک تایید شده است.

مهارکننده های تولید آندروژن

اگرچه بیشتر تستوسترون بدن را بیضه ها تولید می‌کنند، اما سلول های دیگری نیز در بدنمی‌توانند مقادیر اندک آن را تولید کنند که ممکن است بر رشد سرطان اثر بگذارد. این سلول‌ها شامل سلول های غدد آدرنال و برخی سلول های سرطان پروستات است. مهارکننده های تولید آندروژن، آنزیمی به نام CYP17  را هدف قرار می‌دهند و تولید تستوسترون را متوقف می کند.

• • ابیراترون استات (Abiraterone acetate (Zytiga)): ابیراترون استات به صورت قرص مصرف می‌شود. فرد روزانه ۴ عدد از این قرص را به همراه دو نوبت پردنیزون یا پردنیزولون (prednisone ، prednisolone) استفاده می‌کند. پردنیزون یا پردنیزولون به جلوگیری از برخی عوارض ابیراترون استات کمک می‌کنند. ابیراترون استات ممکن است سبب بروز عوارض جدی مثل فشار خون بالا، سطح پتاسیم خون پایین، خستگی و احتباس مایعات شود. عوارض جانبی شایع آن شامل ضعف، تورم یا درد مفصل، تورم در پا یا کف پا، گر گرفتگی، اسهال، استفراغ، تنگی نفس و کم خونی است.
  • کتوکونازول (Ketoconazole (Nizoral)): کتوکونازول یک مهارکننده تولید آندروژن است که به دلیل تداخلات دارویی متعدد، دیگر به طور گسترده مورد استفاده قرار نمی‌گیرد. با این حال، کتوکونازول ممکن است برای برخی از بیماران گزینه درمانی باشد.

مهار ترکیبی آندروژن

گاهی مهارکننده های گیرنده آندروژن با ارکیکتومی دوطرفه یا آگونیست LHRH ترکیب می شوند تا سرکوب هورمون‌های مردانه حداکثر شده یا از افزایش موقت علائم (flare) ناشی از درمان با آگونیست LHRH پرهیز شود.

درمان هورمونی متناوب

به طور سنتی، درمان هورمونی به طور مادام العمر داده می شد. طی ۲ دهه گذشته، محققین استفاده از درمان هورمونی متناوب را بررسی کردند که به معنای تجویز درمان به مدت خاص (معمولا ۶ ماه) و سپس توقف موقت آن است که اجازه بهبود سطح PSA را می‌دهد. در این بیماران، با افزایش مجدد PSA، درمان دوباره شروع می شود. سطحی از PSA که درمان را باید مجدد آغاز کرد هنوز مورد بحث است.

استفاده از این روش درمان هورمونی می‌تواند عوارض مرتبط با نبود تستوسترون را کاهش داده و کیفیت زندگی بیمار را بهبود دهد. این رویکرد، فقط در بیمارانی که عود پر-خطر PSA داشته و شواهدی از متاستاز بعد از جراحی پروستاتکتومی رادیکال و/یا رادیوتراپی ندارند توصیه می‌شود. البته، درمان هورمونی متناوب با داروهای هورمونی جدیدتر مانند ابیراترون یا انزالوتاماید یا با شیمی درمانی مطالعه نشده است و درمان هورمونی متناوب با آن‌ها توصیه نمی‌شود.

عوارض درمان هورمونی سرطان پروستات

این درمان ها سبب عوارضی می‌شوند که عموما بعد از اتمام درمان از بین می رود (به جز در مردانی که ارکیدکتومی دو طرفه انجام داده اند). عوارض کلی شامل:

• اختلال در نعوظ
• از دست دادن میل جنسی
• گرگرفتگی همراه با تعریق
• ژنیکوماستی ، یعنی رشد بافت پستان که گاهی اوقات می‌تواند منجر به ناراحتی شود
• افسردگی
• اختلال عملکرد شناختی و از دست دادن حافظه
• مشکلات و بیماری قلبی
• افزایش وزن
• از دست دادن توده عضلانی
• پوکی استخوان یا کاهش تراکم استخوان، که به معنای نازک شدن استخوان ها است

اگرچه ممکن است سطح تستوسترون با توقف درمان بهبود یابد، افرادی که سال‌ها آگونیست های LHRH دریافت کرده‌اند، ممکن است حتی بعد از توقف استفاده از داروها، همچنان عوارض هورمونی را داشته باشند.

از دیگر عوارض جدی این درمان ها خطر ایجاد سندروم متابولیک است. سندروم متابولیک مجموعه ای از بیماری‌ها مثل چاقی، کلسترول خون بالا و فشار خون بالا است که خطر بیماری‌های قلبی، سکته و دیابت را افزایش می‌دهد. در حال حاضر واضح نیست که در چند درصد بیماران این سندرم رخ می دهد یا علت دقیق ایجاد آن چیست، اما نسبتا واضح است که دریافت درمان هورمونی باعث افزایش بروز سندرم متابولیک می شود. خطر سندروم متابولیک با عقیم کردن دارویی موقت نیز افزایش می‌یابد.

خلاصه

در مورد خطرات و منافع درمان باید به دقت با پزشک خود صحبت کنید. اکثر پزشکان اعتقاد دارند در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک، به خصوص اگر پیشرفته باشد و باعث ایجاد علامت شود، مزایای این درمان بیشتر از خطر عوارض آن است. شدیدا پیشنهاد می شوند بیمارانی که درمان هورمونی دریافت می‌کنند گام‌هایی برای مدیریت یا پرهیز از عوارض احتمالی بردارند. ورزش منظم، ترک سیگار، داشتن رژیم غذایی متعادل، اطمینان از دریافت کافی ویتامین D و کلسیم و پیگیری‌های جامع پیشگیرانه قلبی-عروقی از جمله این موارد است.

---

عوارض درمان هورمونی سرطان پروستات چیست؟

این درمان ها سبب عوارضی می‌شوند که عموما بعد از اتمام درمان از بین می رود (به جز در مردانی که ارکیدکتومی دو طرفه انجام داده اند). عوارض کلی شامل: اختلال در نعوظ، از دست دادن میل جنسی و… باشد.

کاربرد درمان‌های هورمونی سرطان پروستات چیست؟

داروهای سرکوب کننده تستوسترون و یا مهارکننده محور آندروژن در بسیاری از شرایط برای درمان سرطان پروستات استفاده می‌شوند. از جمله: سرطان پروستات موضعی (پخش نشده)، سرطان پروستات موضعی پیشرفته و… نیز میباشد.